Le 16 juillet dernier, Jean-Michel Molina, investigateur coordonnateur de l’essai ANRS-Ipergay, qui se déroule en France et au Québec (Montréal), a publié une lettre adressée aux participants de l’essai. Dans ce texte, il critique la récente prise de position de l’OMS, qui recommande le recours à la PrEP (prophylaxie à base de Truvada visant à éviter l’infection à VIH) comme méthode complémentaire de prévention pour les homosexuels.

Ne cherchez plus ce texte, il a disparu du site Ipergay ! Mais Warning veille pour vous et l’a précieusement conservé comme un témoignage essentiel des pratiques curieuses en vigueur dans l’essai Ipergay. En lieu et place, en date du 27 juillet, M. Molina publie un « Point d’information sur la PrEP après la conférence internationale sur le sida de Melbourne ». Cette fois, il ne s’adresse plus directement aux participants d’Ipergay, mais poursuit avec constance un plaidoyer pro domo en faveur de la prep à la demande contre placebo, basé sur une lecture pour le moins sélective de la littérature scientifique. Décryptage.

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L’OMS AGIRAIT DE MANIÈRE DÉRAISONNÉE

Intox : « Ces recommandations [de l’OMS] nous ont surpris car elles ne reposent sur aucune donnée nouvelle » nous dit le professeur Molina (16 juillet), qui ajoute : « À noter que chez les couples séro-différents, les personnes trans, les travailleurs du sexe et les usagers de drogues par voie intraveineuse, l’OMS ne recommande pas la PrEP actuellement » (27 juillet).

Désintox : L’OMS a argumenté son choix dans sa récente décision. Dès juillet 2012, au moment même où la FDA autorise aux États-Unis le Truvada en prévention, l’OMS prend une première position en faveur de la PrEP pour les couples sérodifférents. Elle considère qu’il est urgent de mettre en place de nouvelles méthodes de prévention. Depuis, des analyses complémentaires sont sorties sur les essais de PrEP, et notamment l’essai iPrEx destiné aux gays. Elles répondent à des questions restées en suspens : le risque de résistances induites par la PrEP est finalement très limité, il n’y a pas de problème significatif d’effet secondaire, le Truvada est très bien toléré. Et il n’y a pas d’effet majeur de compensation du risque, c’est-à-dire que les personnes n’ont pas de prise de risques sexuels plus importante, ce qui aurait pu annuler le bénéfice de la protection offerte par la PrEP [1]. La littérature scientifique sur la PrEP est conséquente : 764 citations et 139 abstracts de conférence indique l’argumentaire de l’OMS, ce qui ne se balaie pas d’un revers de la main. Le comité des recommandations de l’OMS, composé de 26 personnes – chercheurs, universitaires, responsable de programmes, représentants d’organisations de lutte contre le sida – a donc décidé, à la majorité, de recommander la PrEP pour les gays, fondée, d’après l’OMS, sur une haute qualité de preuve, sans limitations sérieuses.

Depuis sa première recommandation de 2012, la PrEP était déjà considérée par l’OMS comme une « intervention additionnelle possible » pour les personnes en couples sérodifférents, ceci concerne les séronégatifs, les femmes transgenres, les injecteurs de drogues ou travailleurs du sexe. M. Molina lit-il attentivement les documents de l’OMS ?

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LES AMÉRICAINS N’AURAIENT RIEN DE PROBANT

Intox [à propos de l’essai américain iPrEx] : « Les auteurs n’ont malheureusement pas réussi à démontrer que cette stratégie permettait avec certitude de réduire le risque d’au moins 30%, compte tenu de l’intervalle de confiance autour de ces 44%. […]. Grâce à votre participation, nous espérons fournir des données scientifiques indiscutables sur l’efficacité de la PrEP chez les HSH en général et de la PrEP à la demande en particulier ».

Désintox : Nous aussi nous pouvons accumuler les chiffres mais nous allons essayer de ne pas vous embrouiller.
Essai iPrEx : effectivement 44% de réduction du risque, mais M. Molina oublie de signaler que ce taux bas est dû à des problèmes d’observance selon les sites de l’essai et les personnes. L’efficacité est de 73% chez les participants qui déclaraient une observance de 90%, et, chez ceux où l’on trouvait du Truvada dans le sang, on obtenait 92% de réduction du risque. Aucun cas de transmission chez les personnes prenant régulièrement du Truvada. Mais au delà des chiffres, force est de constater que la PrEP est extrêmement efficace quand elle est prise régulièrement. Il n’est même pas nécessaire de la prendre chaque jour. Plusieurs fois par semaines suffisent, ce qu’a démontré une étude complémentaire d’iPrEx : on estime que 4 à 7 prises par /semaine fournissent 96 à 99% de réduction du risque d’acquisition du VIH. Ces éléments sont-ils discutables, alors même qu’ils ont fondé la décision de l’OMS et du CDC ?
En voulant infirmer la qualité de l’étude iPrEx, M. Molina fait-il sous entendre que l’OMS fait une recommandation qui met en danger la population mondiale ? Ce qui n’empêche pas M. Molina de se contredire par la suite en écrivant que les « recommandations de l’OMS renforcent l’intérêt autour de la PrEP comme outil de prévention ».

Breaking news : Quelques jours après le courrier de M. Molina, les résultats de l’essai ouvert iPrEx-OLE sont tombés lors de la conférence AIDS2014 à Melbourne et confirment la remarquable efficacité de la PrEP. Cette étude observationnelle, sans placébo, a été réalisée avec plus de 1600 participants. Nous savons désormais qu’avec plus de 4 prises par semaine, la PrEP a une efficacité de 100% (avec une marge d’incertitude statistique de 89% à 100%). Plus fort encore, la réduction du risque est encore à 90% avec seulement 2 à 3 prises par semaine. En conséquence, nous sommes là dans un schéma de prise modérée, intermittent, qui donne des résultats très intéressants. Ce type de schéma se rapproche sensiblement de celui d’Ipergay, où les prises sont liées à l’activité sexuelle. Et nous savons que les participants d’Ipergay ont une pratique sexuelle active (nombre médian par semaine : 2, et 10 partenaires durant 2 mois). Par ailleurs le nombre de comprimés pris par mois est en moyenne de 15, soit plusieurs par semaine. En conséquence, nous pouvons raisonnablement estimer que les participants d’Ipergay prennent quelques comprimés par semaines. Le schéma à la demande d’Ipergay se rapproche ainsi de la prise modérée de l’essai iPrEx-OLE. Il sera donc bien difficile à l’essai Ipergay de prouver que c’est le fait que le schéma soit lié à l’activité sexuelle qui fait la différence.

Par contre ce que pourrait démontrer Ipergay c’est peut-être une observance plus importante du fait d’un schéma de prise lié aux moments de l’activité sexuelle, ce qui serait intéressant. Mais ceci nécessite-il de faire une étude avec placebo et d’exposer inutilement des personnes à la contamination ?

Dans son courrier du 27 juillet, M. Molina fait une présentation plus négative des résultats de l’essai iPrEx-OLE. C’est son droit, mais il procède par deux fois à une instrumentalisation en vue de justifier l’essai Ipergay.

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IPERGAY C’EST TELLEMENT MIEUX ET MEME LE LANCET LE DIT … OU PRESQUE

En tant que professeur hospitalier et universitaire, M. Molina a l’aisance des chiffres, il faut le lui reconnaître, mais parfois on s’interroge. Ainsi quand il évoque les niveaux d’observance dans les essais, il y a de quoi s’étonner. Il rappelle que « l’observance [dans iPrEx-OLE] du traitement mesurée par la proportion de personnes ayant des concentrations détectables de médicaments dans le sang n’était que de 50% environ  » pour ensuite commenter à propos d’Ipergay : « une observance globale de la PrEP à la demande de plus de 80%, ce qui est un taux d’observance élevé, bien supérieur à celui de la PrEP continue dans l’essai Iprex ». Voici, certes avec un micro échantillon (113), l’argument qui tue. Nous ferions mieux que les Américains. Sauf que M. Molina oublie d’indiquer que seul 53% des personnes ont été réellement observantes dans le schéma du protocole Ipergay [2]. Oups ! Bref, Ipergay c’est comme la lessive moderne : plus concentré pour plus de résultat nous dit la réclame… mais il reste des tâches.

iPrEx-OLE fournirait «  des données intéressantes bien-sûr, mais qui posent plus de questions qu’elles n’apportent de réponses comme le souligne l’éditorial qui accompagne la publication de ces données dans la revue le Lancet » nous dit M. Molina. Sauf que l’éditorial du Lancet [3] au titre révélateur, n’a pas dit exactement cela et le sens général en change conséquemment. Le Lancetreconnait que l’étude iPrEx-OLE fait avancer notre compréhension sur la prep orale et les seuils d’efficacité, ce que M. Molina résume de manière lapidaire par « données intéressantes » ! L’éditorial indique que l’étude soulève « presque autant » de questions que de réponses apportées (et non pas « plus de questions » comme le traduit M. Molina) et qu’il attend avec impatience les résultats des autres essais ouverts, avec une PrEP fournie à des personnes n’ayant pas participé auparavant à un essai randomisé. Autant dire que le Lancet apprécie l’intérêt d’iPrEx-OLE et attend une suite à 100 lieues d’Ipergay.

Article L. 1121-2 du code de santé publique :
« Aucune recherche biomédicale ne peut être effectuée sur l’être humain [notamment] si elle ne se fonde pas sur le dernier état des connaissances scientifiques et sur une expérimentation préclinique suffisante ». 
Le respect de cette question doit être maintenu tout au long de l’essai.

LA VÉRITÉ SERAIT-ELLE AILLEURS ?

Intox : « Ces résultats, avec ceux des autres essais de PrEP (dont deux récents chez des femmes en Afrique qui n’ont pas montré de bénéfice de la PrEP en continu par Truvada : les essais Fem-Prep et VOICE), ont conduit de nombreux pays à ne pas autoriser l’utilisation de la PrEP en attendant les résultats d’autres études » (16 juillet).

Désintox : Là encore, M. Molina cite ce qui l’arrange et oublie d’indiquer d’autres essais qui ont montré des réductions de risque élevées : l’essai Partner-PrEP (75% d’efficacité) et l’essai TDF2 (62%). Ces deux essais concernaient des couples hétérosexuels. Si la PrEP n’est pas autorisée dans de nombreux pays, c’est probablement pour une raison autre que le besoin de nouvelles études. Le coût du Truvada a son importance (520 euros par mois en France, plus de 900 dollars au Canada). Nous y reviendrons dans un prochain article qui analysera la récente position attentiste de l’ECDC (Centre européen de prévention et contrôle des maladies) sur la PrEP.

JUSTIFIER LE PLACEBO ENVERS ET CONTRE TOUS

Intox : « Grâce à votre participation, nous espérons fournir des données scientifiques indiscutablessur l’efficacité de la PrEP chez les HSH en général et de la PrEP à la demande en particulier, et valider ainsi un schéma d’utilisation plus simple et mieux toléré. C’est pour cela que l’étude est réalisée contre placebo » (16 juillet).

Désintox : Plus simple et mieux toléré ? Pour la population qui concerne Ipergay, c’est-à-dire les homosexuels, les deux essais américains, réalisés sur une population similaire avec un schéma d’utilisation en prise journalière, ont montré de bons taux d’observance (les sites américains d’iPrEx et l’étude US MSM), ce qui affaiblit une fois encore l’argumentation de M. Molina. Et nous savons qu’il n’y a pas de problème de tolérance.

M. Molina veut en fait nous convaincre qu’Ipergay court deux lièvres à la fois : prouver de manière « indiscutable » l’efficacité de la PrEP chez les homosexuels et valider le schéma de prise intermittente. Mais derrière son propos, l’intention est autre.

En fait, le professeur Molina cherche à justifier l’utilisation d’un groupe de contrôle sous placebo [4]. Car accepter l’efficacité de la PrEP aurait une conséquence éthique : elle reviendrait à devoir renoncer à l’essai Ipergay dans sa forme actuelle avec son placebo . Quand on sait qu’un produit a une efficacité, comment accepter de fournir un placebo afin de tester une nouvelle posologie ? Car c’est bien ce que fait Ipergay : il propose de tester un schéma alternatif de prise. Mais ne le fait pas face à une PrEP en continu dont l’efficacité est prouvée, mais face à un placebo. D’où la dévalorisation nécessaire des travaux américains.

Article L. 1121-2 du code de santé publique :
« Aucune recherche biomédicale ne peut être effectuée sur l’être humain [notamment] si le risque prévisible encouru par les personnes qui se prêtent à la recherche est hors de proportion avec le bénéfice escompté pour ces personnes ou l’intérêt de cette recherche. »
Le respect de cette question doit être maintenu tout au long de l’essai.

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Aux Etats-Unis, la prep est utilisée depuis deux ans par des milliers de personnes

IPERGAY FREINE L’ACCÈS À LA PREP EN FRANCE

Intox : « Nous voulons […] fournir des éléments aux autorités de santé en France, au Canada et en Europe en général » (16 juillet).

Désintox : Au Québec, la PrEP quotidienne est disponible en couverture publique et privée et le Ministère de la santé et des services sociaux l’approuve. En Ontario, la PrEP est aussi disponible en couverture chez certains assureurs et elle fait l’objet d’un essai d’implémentation en vie réelle, PREP-5, qui vient de débuter. De l’autre côté de la Manche, le Professeur Noel Gill, directeur du département VIH/IST de la Santé Publique d’Angleterre indique se féliciter « de la récente approbation par l’OMS de la prophylaxie préexposition du VIH (PrEP). Plusieurs études internationales ont montré que la PrEP est très efficace pour réduire le risque d’infection au VIH. Dans le cadre de l’engagement de la Santé Publique d’Angleterre à lutter contre l’épidémie de VIH, nous sommes co-parrains de l’étude PROUD [sans placebo !] qui renforcera les preuves sur l’efficacité clinique et le rapport coût-efficacité de la PrEP au Royaume-Uni  » [5] . Bref, personne n’a besoin d’Ipergay, sauf l’ANRS !

Disons les choses clairement : M. Molina a peur que les participants d’Ipergay se démobilisent et quittent l’essai, quand dans la presse ils lisent que les homosexuels devraient avoir accès à la PrEP, que plusieurs milliers d’Américains sont déjà dans cette situation, alors que les participants d’Ipergay eux prennent peut-être un placebo. 

En défendant becs et ongles Ipergay, M. Molina et l’ANRS freinent la mise en place dès maintenant des recommandations de l’OMS et ne permettent pas à la France de répondre avec efficacité à l’endémie VIH actuelle. Ceci est grave et mérite une enquête des services du ministère de la santé. Quand une agence de recherche aussi prestigieuse et reconnue que l’ANRS s’obstine à défendre un essai inéthique et fait croire qu’il faut attendre ses résultats avant de s’engager plus en avant, c’est une grande partie de l’espace francophone qui attend au lieu d’aller de l’avant dans la mise en place de cette nouvelle méthode de prévention, au grand dam de la santé des personnes.

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Message aux participants d’Ipergay par le professeur Molina, du 16 juillet 2014
« L’OMS, la PrEP et IPERGAY : mise au point »

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POINT D’INFORMATION SUR LA PREP APRÈS LA CONFÉRENCE INTERNATIONALE SUR LE SIDA DE MELBOURNE, par le professeur Molina (27 juillet 2014)

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