Même si la presse française n’en a pas parlé, il s’est passé quelque chose d’extrêmement important la semaine dernière pour la santé gaie. La nouvelle inquiète l’ANRS qui gère en France l’essai Ipergay. Elle pourrait accélérer en Europe la mise à disposition gratuite de la prep à celles et ceux qui en ont le plus besoin, parmi eux les gays.

La prep hautement efficace : les anglais tirent les premiers

Mardi 16 octobre, la nouvelle a enflammé les médias anglais et les réseaux sociaux. Les premières analyses de la phase préliminaires de l’essai PROUD viennent de montrer chez les hommes gays la très haute efficacité de la prep, cette pilule préventive contre le VIH. Des résultats si probants qu’il a été décidé de suspendre immédiatement le bras contrôle alors que l’essai n’en est qu’à sa phase pilote.

Que s’est-il donc passé dans PROUD ?

L’équipe de recherche a analysé le sous-groupe des participants à l’étude qui prenaient le plus de risques sexuels. Le taux de séroconversion était bien supérieur à celui qui avait été fixé comme seuil minimum dans le protocole pour montrer l’efficacité de la prep. En conséquence, il est donc apparu qu’il était possible de faire une mesure claire de l’efficacité de la prep dès la phase pilote (près de 500 gays déjà sous prep, et 130 en attente dans le bras différé), alors qu’à l’origine il était prévu d’avoir 5000 participants pour obtenir une telle mesure.

Fournir la prep devenait dès lors clairement bénéfique aux personnes. Il n’était alors plus possible pour des raisons éthiques, de laisser le bras différé ne pas en bénéficier. La législation britannique impose cette obligation et c’est la même chose dans les autres pays occidentaux. Tous les participants de PROUD pourront désormais prendre la prep, jusqu’à ce que le NHS, l’autorité de santé britannique, décide d’autoriser ou pas la prep au Royaume-Uni. L’essai va continuer pour répondre (avec tout le monde sous Truvada) aux autres interrogations de départ : adhérence, résistance, modification du comportement sexuel…

Un progrès significatif, et des conséquences immédiates

Tout d’abord, il s’agit d’un tournant important au Royaume-Uni. Un essai local vient donc de prouver la haute efficacité de la pilule préventive. Cette nouvelle est reçue avec grand intérêt. Elle est soutenue par les associations sida. Elle a été largement relayée par la presse grand public et la presse gay. Désormais ce dont il est question, c’est de savoir quand le NHS prendra sa décision. BHIVA, l’association des professionnels spécialisés dans le VIH, réticente en 2012 à l’introduction de la prep au Royaume-Uni, a accueilli la nouvelle avec satisfaction. PROUD a permis de faire « un progrès significatif » et BHIVA fait partie du groupe de travail monté par le NHS pour réfléchir à la viabilité de la fourniture de prep dans le système de soin britannique.

Dès le début, l’essai PROUD avait suscité l’intérêt important des gays britanniques au point qu’il avait recruté plus de 545 personnes en bien moins de temps qu’Ipergay, handicapé lui par son bras placebo. C’est un point important car on peut penser que la communauté fera pression afin d’accélérer l’obtention du Truvada comme ce fut le cas aux Etats-Unis.

Cette annonce est aussi très importante au niveau Européen. Il existe désormais une étude réalisée en Europe qui a conclu favorablement en faveur de la prep. Les agences de santé européennes ne pourront plus faire la fine bouche et continuer à demander des études complémentaires sans raisons pertinentes.

L’avenir d’Ipergay de plus en plus sombre

Des participants encore à l’aise dans leurs baskets ?

C’est la question qui est sur toutes les lèvres. Bien évidemment la décision de l’équipe de recherche de PROUD d’arrêter le bras contrôle devrait logiquement avoir un impact sur Ipergay ou alors nous marchons sur la tête. Et au-delà, que pensent-ils de cette avalanche d’infos nouvelles au sujet de la prep qu’ils ont subie depuis plusieurs mois ? Le bras placebo est-il encore tenable ? Face aux connaissances et données scientifiques qui s’accumulent, à quoi ça sert de continuer à se faire prélever son sang, à gober peut-être un placebo ? A être altruiste dans ces conditions ? Où est le sens dans tout cela ? Pour les participants, nous leur posons une question simple : pourquoi souhaiteriez-vous suivre le protocole compliqué d’Ipergay, alors qu’en prenant la même molécule plusieurs fois par semaine, et même mieux, chaque jour, vous obtiendrez le niveau de protection recherché ? (iPrEx-OLE : 4 prises = 100% !). « Ah mince je ne sais pas si j’ai le vrai produit ou le placebo ». Que pensent les participants ? Mystère. Premiers concernés, ils n’ont pas la parole. Que dit le Comité associatif censé représenter les intérêts de la communauté gay ? Rien ! A Montréal ? Même silence radio. Rappelons le : la prep en continu est disponible à Montréal. Que penser alors des conditions environnementales différentes de l’essai selon les pays ?

Peut-être pourrait-on objecter qu’Ipergay c’est différent (comme le gruyère face à l’emmental ?) parce que là on teste la prep intermittente, à la demande ? Pas si simple (voir encadré).

Lors de la conférence sida de Melbourne, les résultats de l’essai iPrEx-OLE ont confirmé la remarquable efficacité de la prep. Cette étude observationnelle, sans placébo, a été réalisée avec plus de 1600 participants. Nous savons désormais qu’avec plus de 4 prises par semaine, la PrEP a une efficacité de 100% (avec une marge d’incertitude statistique de 89% à 100%). Plus fort encore, la réduction du risque est encore à 90% avec seulement 2 à 3 prises par semaine.La prep à la demande : vers un arrêt pour efficacité ?Ce type de prise irrégulière se rapproche sensiblement de ce qui se passe dans Ipergay, où les prises sont liées à l’activité sexuelle (« à la demande »). En effet, on sait que les participants d’Ipergay ont une pratique sexuelle très active. Par ailleurs, le nombre de comprimés pris par mois est en moyenne de 15, soit plusieurs par semaine. En conséquence, nous pouvons raisonnablement estimer que les participants d’Ipergay qui prennent le Truvada sont dans une pratique de prise du genre 2 à 3 comprimés par semaine. Il est donc fortement plausible qu’ils bénéficient de l’efficacité démontrée dans l’essai iPrEx-OLE (enfin… ceux qui ne prennent pas le placebo !).La prep à la demande : vers un arrêt pour futilité ?
(ici le terme futilité renvoie à l’incapacité d’un essai à atteindre son objectif)
Par ailleurs, on peut se demander s’il est finalement possible d’évaluer l’efficacité de stratégie à la demande avec le protocole actuel d’Ipergay. Encore une fois ce sont les données sur l’efficacité de la prise intermittente fournies par iPrEx-OLE qui font obstacle. Comment peut-on savoir si l’efficacité dans Ipergay viendra du fait que les personnes prennent leur comprimé avant et après un acte sexuel, ou parce que tout simplement elles prennent régulièrement ces comprimés étant donné qu’elles baisent très souvent ? Bref est-ce le schéma de prise ou simplement une prise régulière par semaine qui agit ? Etant donné que l’on sait qu’une prise régulière amène déjà un certain niveau de protection, il est tout à fait possible de prédire avec une certitude raisonnable que l’étude ne pourra pas prouver que le schéma « à la demande » est efficace. Dans le monde de la recherche, on appelle cela faire une recherche futile.

La loi française sur la recherche est claire : « Aucune recherche biomédicale ne peut être effectuée sur l’être humain si le risque prévisible encouru par les personnes qui se prêtent à la recherche est hors de proportion avec le bénéfice escompté pour ces personnes ou l’intérêt de cette recherche. » (article L1121-2 du code de la santé publique)

Il est donc urgent de faire une analyse intermédiaire des données d’Ipergay pour répondre à ces deux questions avant d’aller plus en avant. Deux avantages à cette méthode nécessaire d’un point de vue éthique : vérifier si ça vaut le coup de continuer au regard des nouvelles connaissances, si l’analyse intermédiaire est capable de prouver l’efficacité, et pouvoir faire bénéficier du Truvada les participants du groupe placebo. C’est exactement ce qui s’est passé avec PROUD.

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« With a growing number of studies demonstrating that PrEP works when taken as directed, the scientific and ethical ground to conduct either immediate/deferred study like PROUD or a placebo study like Ipergay is becoming untenable. » (un activiste anglais, site Incidence0.org)

 

Comment en est-on arrivé là ?

Rappelons les faits 
 
* En juillet 2012 : la FDA autorise le truvada aux USA. L’ANRS passe outre l’avis du comité associatif qui exige l’ouverture d’un bras de prise en continu auquel pourrait accéder tout participant qui en ferait la demande (avis qui a disparu du site web d’Ipergay) et décide de continuer l’essai. Départ de Warning du comité associatif suite à la décision de l’ANRS.
 
* En juillet 2014 : l’OMS recommande le Truvada en prep pour les gays. Pour le professeur Molina qui dirige Ipergay, c’est une fausse annonce, car « Ces recommandations [de l’OMS] nous ont surpris car elles ne reposent sur aucune donnée nouvelle ». Et c’est reparti pour un tour de manège
 
* Toujours en juillet 2014 / les résultats d’iPrEx-OLE montre que l’intermittence, ça marche. L’ANRS ne se demande même pas s’il n’y a pas là un gros problème éthique qui se pose pour Ipergay, qui veut refaire la roue. 
 
* Octobre 2014 : boum badaboum, les Anglais disent que la prep est hautement efficace. L’ANRS saisit une fois encore le comité indépendant. Stop ou encore ?
 
Devant cette question d’évolution des connaissances, la loi française est claire : « Aucune recherche biomédicale ne peut être effectuée sur l’être humain si elle ne se fonde pas sur le dernier état des connaissances scientifiques et sur une expérimentation préclinique suffisante ».

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Face à l’ANRS, des associations aux abonnés absents et empêtrées dans les conflits d’intérêts

Citons Roland Landman :

« R. Landman met l’accent sur le caractère fortement évolutif des connaissances en matière de sida. Il s’inquiète de la rigidité dont font preuve certains organisateurs d’essais longs qui maintiennent contre vents et marée leurs protocoles, alors même que ceux-ci s’avèrent obsolètes avant d’avoir été achevés. »

Roland Landman évoque-t-il l’ANRS et Ipergay ? Non. Cette citation extraite d’un lumineux article des sociologues Nicolas Dodier et Janine Barbot, date de 2000. Elle évoque les crispations de l’ANRS au début des années 90 lors des premiers essais thérapeutiques des futurs médicaments anti-VIH. Mais elle reflète bien ce qui se déroule actuellement : un système crispé qui refuse de voir que son essai est devenu obsolète. Les dispositifs de contrôle mis en place par le législateur sont en panne. A l’extérieur, seuls les militants de Warning s’émeuvent. Pour quelle raison ? Il faut comprendre la géographique des acteurs impliqués dans le système, qui n’ont pas joué leur rôle d’alerte.

A tout seigneur tout honneur, évoquons d’abord le cas de l’association AIDES. Celle-ci est co-investigatrice de l’essai. Une première historique et donc une place à défendre dans l’échiquier de la recherche, où les chercheurs n’aiment vraiment pas que des associatifs mettent le nez dans leurs affaires. AIDES est donc présent à tous les étages de la fusée : participation à l’élaboration du protocole, au conseil scientifique, aux campagnes de communication, mais aussi recrutement et counseling des participants. AIDES reçoit un financement de l’ANRS pour salarier les accompagnateurs qui reçoivent les candidats à l’essai. Un résultat impressionnant qui questionne, et tout ceci grâce à l’extraordinaire entregent du président de AIDES, Bruno Spire. Il a l’avantage d’avoir cette double casquette de militant associatif et de chercheur qui a permis cet extraordinaire et impensable rapprochement entre l’ANRS et une association dont l’un des principes est pourtant l’indépendance vis-à-vis de tout courant politique, religieux, moral et scientifique. L’histoire des luttes associatives autour des essais thérapeutiques dans les années 90 a montré la nécessité de l’indépendance des associations vis-à-vis des équipes scientifiques. Les associations avaient montré que l’utilisation du placebo revenait à créer un groupe de sacrifiés dans le cas d’une molécule efficace par rapport à ceux qui prenaient le principe actif. C’est exactement ce qui se passe aujourd’hui avec l’essai Ipergay. Il est donc essentiel qu’aucun associatif ne soit partie prenante d’une équipe scientifique afin de ne pas être prisonnier des intérêts de l’équipe à laquelle il appartient.

Or Bruno Spire, le président de Aides, participe à l’analyse des données de l’essai via le Sesstim, le laboratoire de recherche de l’INSERM auquel il est rattaché. Il le fait avec sa collègue Marie Suzan et s’il n’a pas le temps de la voir au labo, il sait qu’il peut la retrouver aux réunions du conseil d’administration de AIDES où elle siège. Tous deux se retrouvent au conseil scientifique d’Ipergay. Aides a fait passer la pilule en présentant ceci comme relevant de la « recherche communautaire ». Sauf qu’aujourd’hui Ipergay va à l’encontre des intérêts des gays et l’argument de la « recherche communautaire » ne tient plus.

C’est peu dire si AIDES a intérêt à ce qu’Ipergay réussisse. Et si en interne certains n’apprécient pas du tout la tournure que prend Ipergay, comment s’opposer, faire œuvre d’indépendance quand la direction politique est aussi fortement engagée ? Autant se tirer une balle dans le pied. Et pourtant à l’intérieur, ça grogne. Bien sûr AIDES n’étale pas ses divisions et ses gênes en public. Ceci se lit entre les lignes comme par exemple dans l’article du responsable du département recherche de AIDES, Jean-Marie Legall, paru en 2012, une tentative qui n’a pas laissé de suite. Par ailleurs, AIDES communique en disant qu’elle réclame la mise en application de la prep dans le cadre d’une RTU qu’elle a demandé, demande enlisée à l’ANSM. Sauf que AIDES reconnaît ainsi que la prep ça marche et devrait donc exiger l’arrêt immédiat d’Ipergay avec son bras placebo. Pour l’instant la direction de AIDES se contente de protester, ça ne mange pas de pain, pendant ce temps Ipergay et son bras placebo se poursuivent.

De l’autre côté de l’échiquier, et certains auraient pu penser trouver là un acteur apte à défendre une position éthique forte, Act Up-Paris, qui avait dénoncé l’essai ténofovir en 2004. Mais depuis, Act Up a planté ses pénates au sein même de l’ANRS en participant à plusieurs commissions de travail internes, reçoit des financements de l’ANRS. Son porte-parole, Hugues Fischer, est membre associé du conseil scientifique de l’ANRS. Ce-dernier représente même le silencieux comité associatif de l’essai dans les colloques, alors même que son association l’a quitté en octobre 2012 ! Bref, l’indépendance a disparu et bientôt l’association elle-même.

Reste le TRT-5 et Sidaction. Que dire du TRT-5, interlocuteur privilégié de l’ANRS ? Il reste muet. Sidaction est aussi l’une des associations qui s’est intéressée tôt à l’éthique dans la recherche. A l’égard d’Ipergay, son indépendance ne semble pas garantie. Constance Delaugerre qui préside le Conseil scientifique et médical de l’association, connait bien Ipergay puisqu’elle est aussi membre de son conseil scientifique. Elle travaille par ailleurs comme chercheuse au service des maladies infectieuses de l’hôpital Saint-Louis dirigé par le professeur Jean-Michel Molina, investigateur d’Ipergay. (Notons au passage que le comité de protection des personnes dont dépend Ipergay est lui aussi situé à l’hôpital Saint-Louis. Ipergay a la chance que la loi Jardé présentée au Parlement français en 2009 n’ait été votée que quatre après, un record ! Loi à laquelle il manque toujours les décrets d’application. Cette loi qui gène le monde de la recherche, prévoit d’éviter qu’un CPP ne reçoive le dossier d’un essai d’un investigateur situé dans le même hôpital).

Côté associations gays, rien qui pourrait mécontenter Ipergay. On n’y parle pas ou très peu de prep. PROUD est passé complètement inaperçu. Ce qu’a raconté l’OMS aussi. Et c’est AIDES qui passe les plats pourrait-on dire. L’inter-LGBT tient d’excellentes relations avec AIDES depuis que AIDES y a placé deux atouts au sein de la commission santé : un de ses vice-présidents assisté d’un salarié spécialiste du lobbying. Faute de temps, nous n’avons pas analysé encore les conflits d’intérêt du versant québécois d’Ipergay.

Alors Ipergay, quelle porte de sortie ?

Le groupe de lobbying AVAC fait la bonne analyse. Une étape vient d’être franchie en Europe. L’annonce faite par PROUD provoque un changement d’agenda de la prep au Royaume-Uni et en Europe. Le NHS est le plus grand système de santé public au monde. Si celui-ci adopte la prep, cela changera la donne. Il y aura alors deux grands pays en faveur de la prep : les Etats-Unis et le Royaume-Uni. Les hésitations et réticences des agences de santé européennes seront de moins en moins justifiables. Au final, il est possible que la prep s’implante même plus rapidement en Europe qu’aux Etats-Unis. Les pays européens bénéficient en effet de systèmes de santé plus intégrés, plus à même de faciliter cette mise à disposition. Par ailleurs, le Truvada pourra être génériqué en 2018 contrairement aux Etats-Unis où le brevet cours jusqu’en 2021.

Dans ce contexte, il reste donc pour Ipergay et son équipe à trouver une porte de sortie. Sortir la tête haute d’un essai qui a démarré bien trop tard, a recruté difficilement et s’est enlisé en regardant passer les trains. La succession de résultats (iPrEx, iPrEx-OLE, Proud), de recommandations (FDA, CDC, OMS), les discussions chez les gays à propos de la prep, vont semer le doute et éroder le recrutement (seulement 372 depuis février 2012), que l’augmentation des centres de recrutement en Europe ne pourra compenser, car on débat bien plus de la prep en Allemagne, en Belgique (où un projet d’accès à la prep va s’ouvrir à Anvers). A Montréal, le recrutement est lui aussi difficile et les critiques fondamentales de l’essai sont exacerbées par les conditions environnementales du terrain, la pilule préventive y étant déjà disponible. Reste donc pour Ipergay à sortir ses propres résultats intérimaires, à en tirer les conclusions qui s’imposent, et à se transformer en un objet de recherche à même de répondre aux défis actuels de la prep tout en continuant à bénéficier du financement de la fondation Bill Gates qui doit elle aussi se poser des questions. Ah j’oubliais, il faudrait aussi que l’ANSM dont c’est le job de surveiller tout ce cirque se bouge également. Mais ça c’est pour un autre texte.

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Pour en savoir plus sur PROUD

C’est un essai qui vise à répondre aux objections, notamment celles des autorités de santé britannique, de l’agence européenne du médicament mais aussi d’agences nationales européennes face à l’intérêt de la prep comme nouvel outil de prévention. PROUD, qui dispose d’un financement public, vise à :

  • démontrer que la prep, en prise quotidienne, réduit le risque d’infection au VIH, malgré les changements possibles de comportement sexuel (y a t’il un moindre usage du préservatif, plus de prise de risques sexuels sous prep, qui pourraient potentiellement annuler l’effet protecteur de la prep ?) ;
  • savoir si les gays du Royaume-Uni sont intéressés par ce nouvel outil de prévention ;
  • observer si les participants prennent régulièrement le médicament, car c’est une des conditions de son efficacité ;
  • vérifier s’il y apparition de résistances au Truvada ;
  • étudier si la mise à disposition par la sécurité sociale britannique est une option économiquement viable en termes de prévention du VIH. Car le médicament qui compose la prep, le Truvada a un coût élevé.

Alors évidemment pour celles et ceux qui suivent de près l’actualité de la prep, certaines de ces questions, on le sait, avaient déjà reçu leurs réponses, notamment via les essais iPrEx et iPrEx-OLE. Des réponses parfois données avant la mise en place de PROUD, d’autres fournies plus récemment. On sait par exemple que la question des résistances n’est pas un problème, que la prep est très bien tolérée, on sait aussi qu’il n’y a pas un moindre usage du préservatif. Restait toutefois à convaincre les autorités de santé. Et là une étape vient d’être franchie.

PROUD c’est un design particulier mais avec aussi un problème éthique comme Ipergay : il utilise un bras contrôle. C’est un essai randomisé qui compare un groupe sous prep, et un groupe qui ne l’est pas. Pour Ipergay qui teste la prep intermittente, la moitié des personnes prennent un placebo, c’est ce qu’on appelle le bras contrôle. Dans Proud, la moitié des personnes ne commençait la prep en prise quotidienne qu’un an plus tard. Aussi il était possible de comparer les niveaux de séroconversion entre le groupe qui prenait la prep, et celui qui ne la prenait pas encore. Pour certains militants et chercheurs, PROUD apparaissait comme moins problématique d’un point de vue éthique, mais il reste qu’au fur et à mesure des informations que l’on a obtenu sur l’efficacité de la prep ces dernières années, il paraissait de plus en plus difficile de justifier un bras contrôle quand on sait que la prep est un outil efficace. Ne pas en donner à tous les participants d’un essai, c’est tout simplement une perte de chance pour les membres du bras contrôle.

Pour aller plus loin

« PROUD pilot study interim analysis finds pre-exposure prophylaxis (PrEP) is highly protective against HIV », Incidence0, 16 octobre 2014.

Gus Cairns, « High effectiveness seen in English PrEP trial », Aidsmap, 16 octobre 2014.

« UK PROUD study to provide PrEP earlier than expected : planned follow-up in this HIV prevention study to continue for two years », i-base, 16 octobre 2014.

« PrEP in Europe Leaps Ahead with PROUD Result », AVAC, 22 octobre 2014.

Charles Roncier, « Etude PROUD : Une très haute efficacité de la PrEP conduit à l’arrêt de l’essai comparatif », VIH.org, 22 octobre 2014.

Janine Barbot, Nicolas Dodier. (2000). « Le temps des tensions épistémiques. Le développement des essais thérapeutiques dans le cadre du sida », Revue française de sociologie, 200, vol. 4, num. 41-1, pp. 79-118.

 

Iconographie : hypnothalamus
http://hypnothalamus.deviantart.com…